發(fā)布日期：2017-02-17

在免疫系統(tǒng)面前，癌細(xì)胞總是想辦法“隱藏自己的身份”，蒙蔽免疫系統(tǒng)。因此，很多科學(xué)家認(rèn)為，攻克癌癥的一條可行之路就是“利用某些手段讓癌細(xì)胞暴露在免疫系統(tǒng)面前”。為此，他們嘗試了許多辦法，其中一種就是利用細(xì)菌感染癌組織。這次，研究人員們在這個領(lǐng)域里有了新的發(fā)現(xiàn)，他們證實了基因工程改造過的鼠傷寒沙門氏菌能引起強(qiáng)有力的免疫反應(yīng)，有效殺滅腫瘤并且首次被發(fā)現(xiàn)可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[1]！

這項研究是由韓國全南國立大學(xué)的研究人員完成的，發(fā)表在2月8日的《科學(xué) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium）是沙門氏菌的一種，沙門氏菌屬于厭氧菌，而腫瘤微環(huán)境恰好是一個缺氧的環(huán)境，這就為沙門氏菌“臥底”入癌組織提供了可行性。過去的研究中，理想條件下，細(xì)菌在應(yīng)對腫瘤的“戰(zhàn)役”中所扮演的是一個“非常壯烈”的角色，一方面，他“扎根于”腫瘤中進(jìn)行繁殖，利用自身的毒性“捅癌細(xì)胞幾刀”；另一方面，它還要展示自己“入侵者”的身份，吸引免疫細(xì)胞的“火力”來打擊腫瘤，當(dāng)然，最終它也不能“茍活”。

鼠傷寒沙門氏菌

大多數(shù)基于細(xì)菌治療癌癥的思路都是如此，但是現(xiàn)實情況往往沒那么理想。首先，像沙門氏菌，我們知道它是致病菌，所以為了保證安全，細(xì)菌的毒性會被人為地削弱，而且細(xì)菌在腫瘤中引起免疫系統(tǒng)攻擊這一作用也會被腫瘤抑制，使得治療不能產(chǎn)生好的效果。這個現(xiàn)實在以前一個針對黑色素瘤的I期臨床試驗中也得到了印證，研究人員給患者注射了減毒的鼠傷寒沙門氏菌，雖然保證了安全性，但是治療的效果讓人十分失望，沒有一個患者如預(yù)期的那樣出現(xiàn)腫瘤被消除的情況[2]。

而這次新的研究，說來也是很巧，全南國立大學(xué)的Jung-Joon Min和Joon Haeng Rhee兩位教授（兩人是本次研究的通訊作者）帶領(lǐng)他們的團(tuán)隊一直在努力尋找新的抗癌藥物。與此同時，在2006年，韓國海岸邊的甲殼類動物因感染創(chuàng)傷弧菌（vibrio vulnificus）而出現(xiàn)大面積死亡，因此他們還開展了一個研究——研發(fā)能抑制創(chuàng)傷弧菌的疫苗。在實驗中，他們發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷弧菌鞭毛中的一個蛋白能引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，這個蛋白叫做鞭毛蛋白B（flagellin B,FlaB），他們后來將自己的研究結(jié)果發(fā)表在了2013年的《疫苗》雜志上[3]。

通過這個研究，他們想，如果讓相對安全的一種細(xì)菌也產(chǎn)生FlaB，是不是也能引起免疫反應(yīng)，去對抗癌癥呢？于是他們選擇了研究的比較成熟、使用比較多的鼠傷寒沙門氏菌，研究人員首先還是對它進(jìn)行了減毒，然后利用基因工程技術(shù)將FlaB的編碼基因轉(zhuǎn)了進(jìn)去，使它能夠過表達(dá)，產(chǎn)生FlaB。

Joon Haeng Rhee（左）教授和Jung-Joon Min（右）教授

接著，研究人員給小鼠移植了人的結(jié)腸腫瘤，4天后，又給小鼠通過靜脈注射了鼠傷寒沙門氏菌。治療開始3天后，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟、肺和脾臟內(nèi)的細(xì)菌都已經(jīng)被清除了，同時，結(jié)腸中的腫瘤組織“遍布”鼠傷寒沙門氏菌（畫面太美不敢想象）。在后續(xù)的4個月里，這組20只小鼠中有11只（55%）的腫瘤完全消失，并且一直保持著良好的健康狀況，沒有復(fù)發(fā)的跡象。

然后，他們做了關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移情況的對比實驗。將小鼠分為三組，一組注射能產(chǎn)生FlaB的鼠傷寒沙門氏菌（8只），一組注射轉(zhuǎn)入了空載體的鼠傷寒沙門氏菌（6只），還有一組作為對照，注射磷酸緩沖液（PBS，7只）。經(jīng)過治療，F(xiàn)laB組的8只小鼠中有3只發(fā)生了轉(zhuǎn)移，不過研究人員只發(fā)現(xiàn)了4個病灶。另外兩組小鼠的狀況則糟糕得多，空載體組小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了26個病灶，而PBS組的病灶多達(dá)91個（不過研究人員在論文中并未透露這兩組小鼠中有幾只發(fā)生了轉(zhuǎn)移）！

三組小鼠接受治療后腫瘤轉(zhuǎn)移的對比

在得到了較為積極的結(jié)果后，研究人員也對其中的機(jī)制進(jìn)行了探索。在我們前面提到的2013年的研究中，除了證明FlaB能夠有效激活免疫反應(yīng)外，研究還發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象是與Toll樣受體5（TLR5）信號通路有關(guān)。Toll樣受體（TLR）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，當(dāng)有微生物突破了皮膚、粘膜這“第一道防線”后，TLR可以識別它們結(jié)構(gòu)中的某些分子，判斷它們是有害的異物，從而激活免疫細(xì)胞應(yīng)答。TLR家族中不同受體能識別的分子不同，TLR5恰好就可以識別鞭毛蛋白[4]。

但是在這次的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，除了TLR5，TLR4也與癌細(xì)胞的抑制有關(guān)系。他們分別對小鼠體內(nèi)的TLR4和TLR5的編碼基因進(jìn)行了敲除，發(fā)現(xiàn)再注射基因工程改造后的鼠傷寒沙門氏菌時，敲除了TLR4的小鼠的治療效果完全消失，而敲除了TLR5的小鼠的治療效果有部分消失。因此，研究人員推測，TLR4是FlaB激活非特異性免疫反應(yīng)的必要條件，而TLR5信號通路則是起到了增強(qiáng)免疫反應(yīng)的作用。

鼠傷寒沙門氏菌進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，巨噬細(xì)胞（白色）吞噬腫瘤示意圖

《科學(xué)》雜志在研究刊登的同一天也對此進(jìn)行了報導(dǎo)，在給《科學(xué)》的郵件中，Jung-Joon Min和Joon Haeng Rhee兩位教授是這樣描述他們的研究的：FlaB似乎特別善于激活TLR5，這好像是讓免疫細(xì)胞更具有侵略性了，就像將Dr. Jekyll變成了Mr. Hyde一樣（奇點糕注：這個比喻來自于蘇格蘭小說家Robert Louis Stevenson的代表作《化身博士》，小說中Dr. Jekyll發(fā)明了一種藥讓他能夠變身為Mr. Hyde，Mr. Hyde其實就是Dr. Jekyll人格中“血腥暴力極富殺傷性”的一面）?！犊茖W(xué)》的編輯也認(rèn)為“如果該技術(shù)在人類中能夠復(fù)制，它將是癌癥細(xì)菌治療領(lǐng)域向前邁出的重要一步”。

參考文獻(xiàn)：

[1] Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin

[2] Phase I Study of the Intravenous Administration of Attenuated Salmonella typhimurium to Patients With metastatic Melanoma

[3] Flagellin enhances tumor-specific CD8+ T cell immune responses through TLR5 stimulation in a therapeutic cancer vaccine model

[4] The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5

來源：奇點網(wǎng)（微信公眾號：geekheal_com）