發(fā)布日期：2017-05-04
目前，在癌癥免疫治療領(lǐng)域，破解耐藥性之謎、擴大這類療法的應(yīng)用范圍是很多科學(xué)家團隊正在積極解決的問題。最新發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究發(fā)現(xiàn)，T細胞產(chǎn)生的干擾素-γ（IFN- γ）在治療中起著關(guān)鍵作用：它切斷了腫瘤的血液供應(yīng)。這一成果為如何改善T細胞療法用于實體瘤治療提供了重要線索。
近幾年，T細胞免疫療法給癌癥患者帶來了巨大的希望。這類療法在血癌治療方面已經(jīng)取得了一些初步的成功，然而，實體瘤治療依然是一個主要的挑戰(zhàn)。4月26日，發(fā)表在Nature雜志上題為“Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression”的研究發(fā)現(xiàn)，由T細胞產(chǎn)生的信號分子干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ ）在治療中起著關(guān)鍵作用：它切斷了腫瘤的血液供應(yīng)。
免疫系統(tǒng)是機體對抗疾病最有力的武器。那么，假使能夠利用免疫系統(tǒng)治療癌癥將會怎樣呢？很長一段時間以來，研究人員一直在為實現(xiàn)這類療法而努力，例如，借助一種稱為T細胞的免疫細胞研發(fā)抗癌療法。目前，利用T細胞免疫療法治療血癌已經(jīng)在臨床試驗中取得了成功。然而，這類療法在應(yīng)對實體瘤方面卻沒那么有效?？茖W(xué)家們一直在試圖解決這一問題。
在這篇最新發(fā)表的研究成果中，來自Max Delbrück分子醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們調(diào)查了T細胞信號分子是如何影響腫瘤環(huán)境的，包括結(jié)締組織以及血管。
事實上，T細胞不僅會產(chǎn)生腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF），也會產(chǎn)生IFN-γ。然而，直到現(xiàn)在，關(guān)于IFN-γ究竟是如何發(fā)揮作用的依然知之甚少。
該研究的第一作者Thomas Kammert?ns博士說：“先前，我們知道IFN-γ是通過腫瘤微環(huán)境來攻擊癌細胞。現(xiàn)在，我們想要弄清楚，這類信號分子具體靶向哪些細胞。”
A microscopic image of blood vessels of the same tumor, before (left) and after being under the influence of IFN-γ (right). Cells of the blood vessels are pictured in red. IFN-γ causes blood vessels to retreat.
靶向血管細胞
研究人員設(shè)計了一種特殊的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。這類小鼠只有血管細胞容易受IFN-γ的影響。
在這個小鼠模型中，IFN-γ“修剪”（pruned back）了腫瘤的血管，因此，關(guān)閉了氧氣和營養(yǎng)供給，從而殺死腫瘤。研究人員在活體小鼠中通過顯微鏡觀察到了這一過程的細節(jié)。他們發(fā)現(xiàn)，只有血管細胞響應(yīng)這一信號分子。當研究人員用IFN-γ靶向其它類型的細胞，腫瘤會繼續(xù)生長。
這些發(fā)現(xiàn)為IFN-γ分子強大的性能提供了很好的解釋。Kammert?ns說：“IFN-γ是T細胞‘軍械庫’中最重要的‘武器’之一。”
優(yōu)化T細胞療法
這一研究成果為科學(xué)家們?nèi)绾胃纳芓細胞療法用于實體瘤治療提供了線索。該研究的通訊作者Thomas Blankenstein教授解釋道：“我們想要弄清楚，T細胞究竟是如何靶向腫瘤的。破壞腫瘤的‘基礎(chǔ)設(shè)施’可能比殺死單個癌細胞更有效。”
此外，Kammert?ns表示，這一研究成果的重要性并不僅局限于腫瘤治療。有趣的是，IFN-γ消除實體瘤所用到的機制與發(fā)育過程中血管的生理退化類似。IFN-γ可能會影響中風(fēng)或心臟病發(fā)作后新生血管的形成。
1篇Cell、1篇NEJM！IFN-γ重要性多次被證實
關(guān)于IFN-γ在癌癥免疫治療中的重要性，去年科學(xué)家們先后在NEJM以及Cell雜志上發(fā)表了兩篇關(guān)鍵的文章。這兩篇論文都揭示了為什么有些患者對免疫療法（PD-1抗體、CTLA-4抗體）不能作出很好的響應(yīng)。
發(fā)表在NEJM上題為“Unmasking PD-1 Resistance by Next-Generation Sequencing”的研究利用下一代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體pembrolizumab耐藥性背后的機制也與IFN-γ相關(guān)。研究檢測到的遺傳變異與兩個信號通路有關(guān)。其中一個通路的改變導(dǎo)致腫瘤細胞缺乏對IFN-γ的響應(yīng)，涉及了JAK1和JAK2編碼基因的功能缺失突變。體外研究表明，JAK突變使得腫瘤細胞完全失去了對IFN-γ的敏感性。
發(fā)表在Cell雜志上題為“Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy”的研究也證實，黑色素瘤依靠IFN-γ通路中的基因突變來抵抗CTLA-4抗體的治療。免疫療法先驅(qū)James P.Allison是該研究的共同作者，其妻子Padmanee Sharma博士是通訊作者。
James Allison 與 Padmanee Sharma
Sharma和同事先前的研究表明，ipilimumab治療能夠?qū)е耇細胞產(chǎn)生的IFN-γ增加，因此，研究小組提出一個假設(shè)，即腫瘤細胞IFN-γ通路缺陷可能會抵抗ipilimumab的治療。
通過分析用ipilimumab治療的16名黑色素瘤患者（4名患者響應(yīng)ipilimumab治療，其他12名患者未有響應(yīng)）腫瘤中的全外顯子組基因測序數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)，無響應(yīng)患者的IFN-γ通路基因中平均有15.33個突變。此外，12名無響應(yīng)患者中，9人被檢測出拷貝數(shù)變化。最重要的變化包括兩個IFN-γ受體（IFNGR1和IFNGR2）和兩個重要下游基因（IRF-1和JAK2）的基因組缺失。此外，兩個已知的IFN-γ通路抑制劑（SOCS1和PIAS4）被“放大（amplified）”了。
研究人員利用細胞和小鼠模型研究對這一發(fā)現(xiàn)進行了驗證。在易受IFN-γ攻擊的黑素瘤細胞系中，敲除IFNGR1能夠讓腫瘤細胞繼續(xù)生長，甚至在IFN-γ存在的情況下。研究人員在小鼠模型中使用了相同的細胞系，并且用ipilimumab對小鼠進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，擁有完整IFN-γ受體的24只小鼠中，只有4只發(fā)展成了癌癥；而敲除IFN-γ受體的25只小鼠中，有12只發(fā)展成了癌癥。
此外，所有未經(jīng)治療的小鼠隨著腫瘤生長最終死亡，擁有完整IFN-γ受體并接受ipilimumab治療的小鼠有80%存活下來，敲除IFN-γ受體并接受ipilimumab治療的小鼠約有一半存活下來。
小結(jié)
目前，在癌癥免疫治療領(lǐng)域，破解耐藥性之謎，擴大這類療法的應(yīng)用范圍是很多科學(xué)家團隊正在積極解決的問題。小編曾在《一年25個里程碑！免疫療法“戰(zhàn)勝”癌癥，靠的是實力》一文中匯總過去年相關(guān)的一些重要研究成果。今年，很多研究小組也有了新的發(fā)現(xiàn)。3月和4月先后發(fā)表在Science和Nature的兩篇論文證實了CD28分子以及SLAMF7分子對癌癥免疫療法的重要性。越來越多關(guān)鍵分子作用的揭示有望幫助這類革命性的療法幫助更多的患者。
來源：生物探索（微信號 biodiscover）
