發(fā)布日期：2018-09-29

　　9月27日，中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室于翔研究組在《神經(jīng)元》期刊在線發(fā)表了題為《PDGFRβ細(xì)胞通過(guò)趨化因子CCL2介導(dǎo)了外周感染信號(hào)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的快速傳遞》的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在系統(tǒng)性感染早期，小鼠腦內(nèi)的PDGFRβ細(xì)胞快速感應(yīng)循環(huán)系統(tǒng)中的感染信號(hào)，并通過(guò)釋放趨化因子CCL2增強(qiáng)多個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞與放電頻率。PDGFRβ細(xì)胞是一種血管旁細(xì)胞，是大腦神經(jīng)血管單元與血腦屏障的重要組成部分，具有維持血腦屏障、調(diào)控血管血流量等功能。

　　神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)有著緊密的相互調(diào)節(jié)關(guān)系。近期的研究表明，免疫細(xì)胞與其分泌的各種因子在生理和病理?xiàng)l件下均可跨過(guò)血腦屏障；越來(lái)越多的經(jīng)典免疫因子被發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)發(fā)育與突觸可塑性過(guò)程中發(fā)揮重要作用；免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞可以相互調(diào)控。神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)的相互調(diào)控在感染導(dǎo)致的疾病中尤為重要。對(duì)于五歲以下的兒童，感染是導(dǎo)致死亡的主要誘因。沒(méi)有被有效控制的系統(tǒng)炎癥可能導(dǎo)致腦炎、腦膜炎、驚厥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。新生兒時(shí)期的神經(jīng)炎癥也被報(bào)道與發(fā)育遲緩、癲癇、孤獨(dú)癥譜系障礙、精神分裂癥等疾病的發(fā)病相關(guān)。

　　前人關(guān)于神經(jīng)炎癥的研究主要關(guān)注炎癥后期的反應(yīng)，包括小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，白細(xì)胞對(duì)腦實(shí)質(zhì)的入侵，以及上述細(xì)胞分泌的相關(guān)細(xì)胞因子的作用。在感染的早期（2小時(shí)），腦脊液中即可檢測(cè)到大量細(xì)胞因子（CCL2等），感染導(dǎo)致的病態(tài)行為（sickness behavior）在感染早期也已出現(xiàn)。然而，由于血腦屏障的存在，在系統(tǒng)性感染的早期，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞并未被充分激活，因此這兩種細(xì)胞不是CCL2的主要來(lái)源。那么大量的細(xì)胞因子是哪類細(xì)胞產(chǎn)生的？是否有一種特定細(xì)胞可以迅速地感受外周感染信號(hào)并將其傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而影響大腦的功能呢？

　　于翔研究組的段力輝與張小荻通過(guò)建立多種模擬細(xì)菌或病毒感染的小鼠系統(tǒng)炎癥模型，發(fā)現(xiàn)PDGFRβ細(xì)胞分泌的趨化因子CCL2（又名MCP-1）在炎癥早期高表達(dá)。運(yùn)用多種轉(zhuǎn)基因小鼠模型，結(jié)合原位雜交與免疫組織化學(xué)，以及在PDGFRβ細(xì)胞中對(duì)Ccl2進(jìn)行條件性敲除（Pdgfrb-Cre;Ccl2fl/fl），他們驗(yàn)證了該結(jié)果。通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Col1a1或Rgs5亞型的PDGFRβ細(xì)胞在炎癥早期高表達(dá)Ccl2。單細(xì)胞測(cè)序的結(jié)果還表明PDGFRβ細(xì)胞亦同時(shí)表達(dá)Ccl2以外的多種細(xì)胞因子。

　　PDGFRβ細(xì)胞釋放的CCL2有何種生理功能？腦片電生理實(shí)驗(yàn)表明，CCL2可以作用于多個(gè)腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元，提高其興奮性突觸傳遞，從而提高其整體興奮性。培養(yǎng)的人腦血管周細(xì)胞可以在LPS或Poly(I:C) 的刺激下釋放CCL2，用其細(xì)胞培養(yǎng)液孵育急性腦片也可以導(dǎo)致多個(gè)腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞增強(qiáng)且興奮性升高。使用Pdgfrb-Cre;Ccl2fl/fl小鼠，在PDGFRβ細(xì)胞中敲除Ccl2后，LPS注射導(dǎo)致的興奮性突觸傳遞增強(qiáng)與病態(tài)行為也得到了有效抑制。上述研究的主要實(shí)驗(yàn)在發(fā)育期的小鼠上完成，但其主要發(fā)現(xiàn)均可在成年與老年鼠中重復(fù)，提示上述機(jī)制具有廣譜性。綜上，該研究結(jié)果首次揭示了PDGFRβ細(xì)胞作為大腦對(duì)外部感染的快速反應(yīng)者，可以迅速地感知外周的感染和炎癥，并將該信號(hào)傳遞給腦實(shí)質(zhì)。該工作也首次報(bào)道了PDGFRβ細(xì)胞可以調(diào)控神經(jīng)元的興奮性。

　　CCL2或PDGFRβ細(xì)胞分泌的其他因子是否影響神經(jīng)炎癥后期小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，有待進(jìn)一步研究。作為腦內(nèi)最早感受系統(tǒng)炎癥并對(duì)其做出反應(yīng)的細(xì)胞類型，PDGFRβ細(xì)胞（Col1a1 和/或Rgs5亞型）是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的潛在新靶點(diǎn)。由于其位于腦實(shí)質(zhì)與循環(huán)系統(tǒng)界面的特殊位置，靶向PDGFRβ細(xì)胞等血腦屏障組成細(xì)胞的藥物有不需要跨過(guò)血腦屏障的優(yōu)勢(shì)。

　　該研究由博士研究生段力輝、張小荻在研究員于翔的指導(dǎo)下完成，實(shí)驗(yàn)室成員苗婉瑩等對(duì)該研究做出了重要貢獻(xiàn)。該研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃 (2016YFA0501000)、國(guó)家自然科學(xué)基金 (31530030) 和上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計(jì)劃 (16XD1404800) 的資助。

　　(A) 系統(tǒng)感染（LPS刺激2小時(shí)）導(dǎo)致PDGFRβ細(xì)胞高表達(dá)CCL2。(B) 在PDGFRβ細(xì)胞中特異性敲除Ccl2的小鼠（Pdgfrb-Cre;Ccl2fl/fl），在誘導(dǎo)系統(tǒng)炎癥后，其海馬組織與腦脊液中CCL2的含量顯著降低。(C，D) 單細(xì)胞測(cè)序表明Ccl2主要在PDGFRβ細(xì)胞的兩個(gè)亞群—Col1a1細(xì)胞與Rgs5細(xì)胞—中表達(dá)。(E) LPS處理可以增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性突觸傳遞；該現(xiàn)象在Pdgfrb-Cre;Ccl2fl/fl-小鼠中被顯著抑制。(F) 模式圖。

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所