發(fā)布日期：2018-10-24
前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因之一，對男性健康危害嚴重。全世界每年有超過110萬的新增前列腺癌患者，有超過25萬人因前列腺癌而死亡。
與此同時，雖然我國前列腺癌的發(fā)病率遠低于西方國家，但由于生活方式西化、人口老齡化等原因，近年來前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的態(tài)勢。現(xiàn)已成為我國男性第五大常見癌癥。
因此，對前列腺癌診治開展相關(guān)研究刻不容緩。
目前臨床上檢測前列腺癌的方式包括：直腸指診、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen ， PSA）在患者血液中的濃度檢測、前列腺癌特異性基因表達檢測等。
然而，即便是作為目前對前列腺癌檢測主要方式的 PSA 篩查，其對于降低前列腺癌致死率的幫助也是微不足道的。同時，該方法并不能確診惡性前列腺癌，還可能帶來因過度診斷和過度治療造成的精神損傷等生理、心理上的傷害。
PCSEAT、MYU，兩個可作為靶標(biāo)的 lncRNA 基因
近日，中國科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)研究室高山課題組研究發(fā)現(xiàn)并克隆了兩個可能作為前列腺癌診斷和治療靶標(biāo)的 lncRNA 基因。
lncRNA 是一種最近被定義的長度大于200個核苷酸，但沒有編碼潛能的非編碼 RNA，它在包括細胞增殖、遷移、侵襲等非常多的生物進程中發(fā)揮著重要作用。
lncRNA 分類示意圖lncRNA 分類示意圖
本次發(fā)現(xiàn)的兩個 lncRNA，其中一個為新發(fā)現(xiàn)，科研人員將其命名為PCSEAT（prostate cancer specific-expression and EZH2-associated transcript，前列腺癌中特異性表達并與 EZH2 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本）；另一個為 MYU （c-Myc-upregulated lncRNA，c-Myc上調(diào)表達的 lncRNA，一種在結(jié)腸癌中被發(fā)現(xiàn)的調(diào)控細胞周期進程的 lncRNA）。
PCSEAT（左）和MYU（右）的二級結(jié)構(gòu)示意圖PCSEAT（左）和MYU（右）的二級結(jié)構(gòu)示意圖
病人組織樣本檢測數(shù)據(jù)顯示，PCSEAT 僅在前列腺癌組織中有較高的數(shù)量，而 MYU 在包括前列腺癌組織在內(nèi)的多種人類癌組織中有較高的數(shù)量。分別以 PCSEAT 或 MYU 的數(shù)量作為區(qū)分正常前列腺組織與前列腺癌組織的方法均具有非常高的專一性和敏感性，檢測精度高，對前列腺癌的早期診斷有很大的意義。因此，PCSEAT 和 MYU 分別可以作為前列腺癌診斷的標(biāo)準(zhǔn)。
科研人員在體外實驗中分別顯著增加這兩種 lncRNA，均可以促進人前列腺癌細胞系的增殖、遷移能力，而分別減少這兩種 lncRNA 的數(shù)量則可以顯著減慢前列腺癌細胞增殖和遷移能力。因此，PCSEAT 和 MYU 分別可以作為前列腺癌治療的靶標(biāo)。
外泌體：運送 lncRNA 的“貨車”
研究者發(fā)現(xiàn)，這兩種 lncRNA 都可以通過被外泌體包裹的方式運輸?shù)郊毎猸h(huán)境，并被相應(yīng)的受體細胞攝取，進而促進相應(yīng)細胞的增殖和遷移能力。外泌體，是一種直徑為50 - 150 nm的分泌膜封閉囊泡（胞外囊泡）。也可以理解為，它就是運送 lncRNA 的“貨車”。
外泌體內(nèi)包含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA、mRNA、miRNA 和 lncRNAs 等大量功能性生物分子，其可以參與影響包括細胞通訊、免疫系統(tǒng)和腫瘤轉(zhuǎn)移等在內(nèi)的多種生物學(xué)功能。2013年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎即授予了三位發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)部囊泡（外泌體等）運輸調(diào)控機制的科學(xué)家。
由此可見外泌體在人體中的重要性和目前臨床上外泌體給藥等研究的熱度。因為相對于其他“貨車”，外泌體作為一種天然的基因“貨車”，其作為藥物“貨車”也具有明顯的優(yōu)勢，包括在人體中穩(wěn)定存在，能夠更好地保護藥物；轉(zhuǎn)運效率高，通透性高等。
因而，該發(fā)現(xiàn)也為前列腺癌治療提供了新可能、新方向——我們可以通過設(shè)計生產(chǎn)調(diào)控這兩種 lncRNAs 數(shù)量的 siRNA 等，并通過外泌體包裹“貨車”，靶向治療前列腺癌。
PCSEAT（左）和 MYU（右）分別在前列腺癌細胞中發(fā)揮促進細胞增殖、遷移能力的分子機理。PCSEAT 和 MYU 均可以通過被外泌體包裹的方式運輸?shù)郊毎猸h(huán)境，并被相應(yīng)上受體細胞攝取，進而促進相應(yīng)受體細胞的增殖和遷移能力。PCSEAT（左）和 MYU（右）分別在前列腺癌細胞中發(fā)揮促進細胞增殖、遷移能力的分子機理。PCSEAT 和 MYU 均可以通過被外泌體包裹的方式運輸?shù)郊毎猸h(huán)境，并被相應(yīng)上受體細胞攝取，進而促進相應(yīng)受體細胞的增殖和遷移能力。
PCSEAT 和 MYU，兩種不同途徑調(diào)節(jié)細胞的增值和遷移
雖然PCSEAT 和 MYU 都是潛在的可用于前列腺癌診斷、治療的生物標(biāo)志物，但是，它們調(diào)節(jié)前列腺癌細胞增值和遷移的途徑卻是各不相同。
先來了解兩個癌癥惡化過程中非常重要的標(biāo)志：EZH2 和 c-Myc。
EZH2 是一種能夠參與細胞周期調(diào)控、細胞增殖、細胞分化和癌癥進展的靶基因，在多種惡性腫瘤組織中，都可以看到它的數(shù)量顯著增多，并且它的數(shù)量也與多種癌癥的不良預(yù)后反應(yīng)相關(guān)。c-Myc 則是一種在細胞生長、分化和程序性細胞死亡中發(fā)揮至關(guān)重要作用的蛋白質(zhì)分子，過度或不適當(dāng)?shù)禺a(chǎn)生 c-Myc 是多種癌癥惡化的標(biāo)志。
PCSEAT 可以通過競爭結(jié)合兩種 miRNA（miR-143-3P 和 miR-24-2-5P），正向調(diào)控靶基因 EZH2 的數(shù)量，進而調(diào)控前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展；MYU 則可以競爭結(jié)合一種 miRNA（miR-184），進而促使 c-Myc 的數(shù)量上升，從而參與調(diào)控前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。
因為 EZH2 廣泛參與癌癥的發(fā)展和進展，一直被認為是癌癥的相關(guān)治療靶點。目前，用于前列腺癌治療的 EZH2 抑制劑已進入臨床實驗階段。基于此，研究者揭示：抑制 PCSEAT 可以增強前列腺癌細胞對 EZH2 抑制劑的耐藥性，這對臨床上 EZH2 抑制劑的應(yīng)用具有重要的意義。因此，PCSEAT 可以作為臨床上檢測 EZH2 抑制劑效應(yīng)的生物標(biāo)志物。
該研究工作的意義不僅僅在于發(fā)現(xiàn)了兩種潛在的可用于前列腺癌診斷、治療的生物標(biāo)志物，并揭示了其促進腫瘤發(fā)生的基因的相關(guān)功能，更重要的是，該研究工作第一次揭示了 PCSEAT 的相關(guān)作用機制，并驗證了 PCSEAT 作為 EZH2 抑制劑的生物標(biāo)志物以及前列腺癌中外泌體給藥的生物標(biāo)志物的可能性。其應(yīng)用能顯著提高前列腺癌診斷的精準(zhǔn)度，降低前列腺癌患者診治費用。
來源：中科院之聲
