發(fā)布日期：2018-12-24

　　小二黑是一只年輕力壯的雄性小黑鼠，它已經(jīng)習(xí)慣了單身漢的生活。某天，房間門開了，一只油光水滑的雌鼠被放進(jìn)來?？茖W(xué)家們?cè)诳床灰姷牡胤?，密切關(guān)注著它們的互動(dòng)。

　　面對(duì)初次見面的漂亮異性，小二黑顯得興趣缺缺。

　　它得了自閉癥。而它身上的一處基因已經(jīng)被動(dòng)過了手腳。

　　這群小鼠不同尋常

　　2012年，臺(tái)灣地區(qū)的一個(gè)特殊家庭引起了醫(yī)療界和科學(xué)界的關(guān)注。父親患有自閉癥，母親患有多動(dòng)癥，他們的孩子繼承了雙方的基因缺陷，表現(xiàn)出嚴(yán)重的自閉癥狀。

　　父親缺失的染色體片段上，包含7個(gè)基因，其中6個(gè)都有過基因敲除小鼠研究，但尚未發(fā)現(xiàn)跟自閉癥存在關(guān)聯(lián)。最后一個(gè)基因——SH3RF2（又稱POSH2）研究最少，但是最有潛力，因?yàn)槿藗冊(cè)?2名自閉癥患者中發(fā)現(xiàn)過這個(gè)基因的突變現(xiàn)象。

　　中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所許執(zhí)恒課題組是少數(shù)研究過這個(gè)基因的團(tuán)隊(duì)，此前主要關(guān)注它與腫瘤和細(xì)胞凋亡的關(guān)系。這一次，他們決定建立一個(gè)SH3RF2的基因敲除小鼠模型，在動(dòng)物體內(nèi)研究這個(gè)基因?qū)ι窠?jīng)發(fā)育和行為的影響。

　　在實(shí)驗(yàn)中，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，這些SH3RF2基因單拷貝缺失（SH3RF2+/-）的小老鼠們，還真的有點(diǎn)不尋常。

　　相比普通的小鼠，這些小鼠更喜歡用兩條后腿站立，常常突然跳到天花板上，還頻繁地把不能吃的玻璃球埋藏起來。

　　“這些都叫刻板行為。”許執(zhí)恒告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。人類自閉癥患者中，也普遍存在重復(fù)刻板行為。許執(zhí)恒對(duì)一個(gè)案例印象深刻，一位自閉癥患兒喜歡把罐頭一個(gè)一個(gè)壘得很高，倒塌了再繼續(xù)搭。在他的家里，到處堆著一箱一箱的罐頭。

　　親情愛情友情都沒有通過“考驗(yàn)”

　　除了刻板行為外，自閉癥常見的表型還包括社交障礙和語言發(fā)育異常。人鼠有別，科學(xué)家又該如何判斷這些小鼠的社交和語言能力呢？

　　小鼠能用人類聽不到的超聲波進(jìn)行交流，研究人員設(shè)計(jì)了兩種最容易激發(fā)小鼠交流欲望的情境，然后用超聲測(cè)試來檢測(cè)它們的交流強(qiáng)度。

　　第一種，把沒斷奶的SH3RF2+/-小鼠寶寶從父母身邊拿走，它們呼喚媽媽的叫聲，明顯少于普通的小鼠幼崽。

　　第二種，把陌生的雌性小鼠引見給成年雄性SH3RF2+/-小鼠，這些雄鼠在叫聲的頻率和持續(xù)時(shí)間上，也明顯少于正常同類。

　　看來親情和愛情都出了點(diǎn)問題。研究人員進(jìn)一步觀察了它們的“純友誼”。在經(jīng)典的“三箱實(shí)驗(yàn)”里，SH3RF2+/-小鼠“人在家中坐，客自遠(yuǎn)方來”。有時(shí)候來的是已經(jīng)熟悉的小鼠，有時(shí)候來的則是完全陌生的小鼠，都是年齡相仿的同性。

　　小鼠是一種喜新厭舊的社會(huì)型動(dòng)物，它們通常對(duì)沒見過的同類更感興趣，喜歡顫抖著小鼻子去碰它們、聞它們，有時(shí)候也會(huì)發(fā)起攻擊，扭打在一起。

　　但是SH3RF2+/-小鼠不管對(duì)老伙計(jì)，還是新朋友，都提不起興趣，真正“酷到?jīng)]朋友”。

　　自閉癥的“左傾主義”有了初步解答

　　研究人員沒有就此滿足，他們接下來有了更驚人的發(fā)現(xiàn)。

　　通過觀察SH3RF2+/-小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，并檢測(cè)它們神經(jīng)活動(dòng)的電生理信號(hào)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些基因敲除小鼠存在大腦海馬樹突棘發(fā)育缺陷、谷氨酸能受體亞基組成異常和興奮性突觸傳遞異常等問題。

　　最重要的是，這些缺陷有選擇地發(fā)生在左側(cè)大腦。而臨床患兒的功能磁共振結(jié)果早已揭示，人類自閉癥患者正是存在左半球腦功能障礙。

　　北京師范大學(xué)章曉輝課題組負(fù)責(zé)檢測(cè)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的電脈沖，他們發(fā)現(xiàn)SH3RF2+/-小鼠左側(cè)大腦輸入的信息明顯較少。他對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》表示，在此之前，自閉癥患者為什么存在單側(cè)大腦缺陷這個(gè)問題，并沒有很明確的科學(xué)解釋。章曉輝相信這是他們研究的一大亮點(diǎn)。

　　相關(guān)研究日前在線發(fā)表于《細(xì)胞—通訊》。在這篇論文的審稿意見中，一名同行專家寫道：“這些研究的主要發(fā)現(xiàn)是，這些小鼠表現(xiàn)出左半球和右半球的不同缺陷。這很有趣，也很有潛力。”另一名專家則稱：“這項(xiàng)工作為進(jìn)一步研究自閉癥譜系障礙鋪平了道路，因?yàn)樽髡咧谱鞯男∈竽Ｐ头浅Ｓ姓f服力。”

　　“好的動(dòng)物模型非常難得。在已有的相關(guān)性研究中，人們看似發(fā)現(xiàn)了很多與自閉癥有關(guān)的基因，但能夠在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中明確作用的不過十幾個(gè)。”許執(zhí)恒說，“因此，通過對(duì)動(dòng)物模型的研究，從分子水平、神經(jīng)系統(tǒng)功能水平和行為水平上，確定一個(gè)基因是自閉癥的高風(fēng)險(xiǎn)因子，甚至致病基因，是很有指導(dǎo)意義的。”（記者 李晨陽）

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)